“胰岛素精神”需要传承下去

发布时间:2015-09-26

       中科院上海生科院生化与细胞所“纪念人工全合成结晶牛胰岛素50周年”展厅里,一张保存完好的1966年12月24日的《人民日报》被挂在醒目位置。这张报纸的头版头条以超大字体向全世界宣告,“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。

      半个世纪过去了,在众多参与该项目的老专家看来,回忆那段拼搏岁月并不是为了沉浸历史,而是想将大胆创新、严谨求实、协同攻关的“胰岛素精神”传承下去,激励更多年轻人在科研道路上不断前行。
做别人没有做过的研究

       当英国科学家桑格在1955年第一次阐明胰岛素化学结构的时候,《自然》杂志曾预言“合成胰岛素将是遥远的事情”。然而,就在3年后,中国人作出了一个惊人的决定。在那个各行各业“大放卫星”的年代里,中科院上海生科院生化所为了在科学技术上“放卫星”,将目光锁定在蛋白质合成上,由于胰岛素是当时唯一已知结构的蛋白质,因此胰岛素合成被确定为最终的攻关方向。

       曾经有人评论,没有大跃进,就没有中国的人工全合成结晶牛胰岛素。在采访中,老专家们感慨,如今的时代,恰恰缺少敢为天下先的创新勇气。

       在专家们看来,当时提出人工胰岛素合成的命题并非没有科学基础。早在1953年,维格纳奥德便完成了世界上首例有生物活性的多肽——催产素的合成,提供了一套可行的多肽合成方法。运用这套方法,1958年,具有促黑激素活力的一段13肽成功合成。当然,人工胰岛素合成面临的困难也是巨大的,毕竟胰岛素作为蛋白质比多肽要高级,即使根据正确的一级结构合成了胰岛素的正确多肽链,是否能够将它们折叠到三维结构,让它们具有生物活性,一切都不得而知。

       原中科院上海生科院生化所所长王应睐说:“我们首先遇到的是氨基酸的大量供应问题。”当时合成胰岛素的最基本原料氨基酸要靠外汇进口,为了解决这一问题,中科院上海生科院生化所组织科研力量,创建了我国第一个生产氨基酸的东风生化试剂厂,生产出十几种氨基酸,结束了国内不能自制整套氨基酸的历史。
此外,上世纪50年代末期,我国只有合成8肽的基础,国际上也只能合成13肽。而胰岛素是由51个氨基酸所组成的两条肽链构成的蛋白质,且A、B两条链间还有两个硫硫键,A链上另有一个硫硫链。为此,科研人员先从天然胰岛素入手,进行拆合研究。有书面记录的早期设计研究就达到98次,随后又进行了100多次胰岛素拆合条件及酸性仲丁醇抽提复性折叠的优化实验,确保可重复获得拆合后的高活性重组合胰岛素结晶。
对于肽链的合成,更是举各方之力,先后有数百人参与项目研究,最终中科院上海生科院生化所于1964年8月成功合成了30个氨基酸的牛胰岛素B肽链,中科院上海有机化学研究所与北京大学于1965年5月成功合成了21个氨基酸的牛胰岛素A肽链。自1965年6月起反复进行人工合成牛胰岛素A、B肽链的组合与折叠,直至获得完整生物活性。1965年9月17日,获得人工全合成牛胰岛素结晶,由此证明与天然胰岛素具有相同化学结构。

       中国科学院院士、有机化学家戴立信感慨地说:“我们要纪念和发扬‘胰岛素精神’,其中重要一点就是,我们敢不敢挑一些别人没有做过,或者做不成的工作去做。”

      “对的不一定对,不对的一定不对”

       胰岛素合成需要进行200多步化学反应,其中每个步骤都会影响最后的成败,因此对每一步反应都必须严格把关。曾在1959年参与A链合成工作的北京大学有机化学系叶蕴华教授表示,整个集体坚持严谨求实的科学作风让她感触良多。“当时在合成过程中,我们制备的大多数肽段都使用两种或两种以上不同的路线或方法去得到同一性质的产物,以此保证目标肽产物结构的正确性。”

       中科院有机所陆熙炎教授至今还记得,由于当年没有质谱、核磁共振等现代光谱分析手段,所有小肽均要通过元素分析等测定。虽然当时元素分析数据的理论值事先都经过仔细的计算,但结果出来后,时任中科院有机所所长的汪猷先生还要亲自复审。“对的不一定对,不对的一定不对。”汪猷的这句话让陆熙炎至今难忘,并在中科院有机所代代传承。在陆熙炎看来,当时对于科研的精益求精的态度在当今浮躁的科研氛围中格外宝贵。

      协同作战是成功重要保障

      在中国科学院上海分院原副院长张申碚看来,人工合成蛋白质,好比用10多种氨基酸作为建筑材料,建造起智能化的高楼大厦。虽然在当下看来只是最基本的生化操作,但在50年前,却是一个复杂的系统工程,单靠一个单位是不可能完成的。

      1959年3月,中科院上海生科院生化所派专家到北大探讨共同合成胰岛素的可能性,得到北大方面的积极响应,并同意承担合成A链的研究任务。同时,中科院有机所也加入其中。

       在中科院上海生科院生化所研究员陈常庆的记忆里,胰岛素人工合成团队是老中青三代并肩作战。最可贵的是,老教授能够放手把年轻人推向“战场”,一旦出现问题,责任还是归于自己,以便让年轻人有敢想敢干的勇气,也有充分发展的空间。“当时,我24岁,刚刚大学毕业,缺乏实验经验,时任B链合成的主要领导者钮经义先生手把手教我做,从溶解、加热、混合到结晶。”

       让多位专家感触颇深的还有大家不分主角、配角,以实验室为家、无私奉献的精神。“当时,有机所、北大、生化所密切合作,哪儿有经验大家就去哪儿学习。为了便于及时交流和讨论,1964年3月北大抽调了5位年轻教师到中科院有机所参加胰岛素A链的合成,大大提高了工作效率。”

       在采访中,中科院上海生科院生化所所长刘小龙坦言,以怎样的科学精神来凝聚,构建怎样的体制机制,是50年后传承和弘扬“胰岛素精神”的意义所在。

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